Repair DNA dan Repair Kromosom
Pada proses replikasi biasanya akan terjadi kesalahan, disinilah DNA akan melakukan perbaikan secara otomatis.
 |
| Sumber : https://www.researchgate.net/ |
REPAIR DNA
DNA akan di copy dalam tubuh (diperbanyak) disebut juga proses replikasi. Terkadang pada proses replikasi ada kesalahan, proses tersebut biasanya disebut sebagai Proofreading (dibaca ulang). Mutagen yang dapat menyebakan mutasi, contoh UV, atau senyawa yang dapat menyebabkan mutasi pada sel makhluk hitip secara otomatis akan melakukan melakukan REPAIR.
Didalam DNA Nukleotida selalu berpasangan, basa nitrogen Adenin selalu berpasangan dengan Tinin, Basa nitrogen Guanin selalu berpasangan dengan Cytosin.
Jika terjadi mutasi/ketidaknormalan, polymerase akan memperbaiki kesalahan, di potong dengan eksos 1. DNA polimerase akan menambahkan nukleotida dengan benar pasangannya.
Kesimpulan :
- DNA Polimerase 2 = melakukan proofreading (pembacaan ulang)
- Ekso 1 (ekso nuklease) = melakukan pemotongan
- DNA polimerase 1 = mengganti pada bagian yang salah (termutasi)
Proses Perbaikan DNA
Sel terus-menerus menangani kerusakan DNA mereka yang dapat berasal dari proses endogen, seperti stres replikasi DNA, atau paparan eksogen seperti radiasi pengion dan obat kemoterapi. Agen perusak DNA menimbulkan berbagai jenis kerusakan DNA, dan kegagalan untuk memperbaiki kerusakan dapat mengakibatkan sejumlah kemungkinan konsekuensi yang menghancurkan pada sel, termasuk ketidakstabilan genetik dan akumulasi mutasi yang memicu tumorigenesis. Oleh karena itu, sel telah mengembangkan mekanisme perbaikan yang rumit untuk menangani berbagai jenis kemungkinan lesi DNA yang muncul; semua dengan tujuan melindungi stabilitas genomik.
 |
| DNA repair. (Sumber : https://blog.crownbio.com/) |
Jenis utama mekanisme perbaikan DNA adalah:
Pembalikan Langsung
Pembalikan langsung merupakan bentuk paling sederhana dari perbaikan DNA karena sebagian besar tergantung pada aktivitas protein tunggal tanpa perlu penghapusan nukleotida, resintesis, atau ligasi. Misalnya, O6-metilguanin (O6-mG) adalah lesi genetik berbahaya yang disebabkan oleh mutagen alkilasi. Adanya gugus alkil pada posisi O6 guanin menyebabkan transisi G:C ke A:T dan hambatan dalam transkripsi gen atau replikasi DNA. Dalam proses pembalikan langsung, gugus alkil dihilangkan oleh enzim O6-metilguanin DNA metiltransferase (MGMT) dan nukleotida yang tepat dipulihkan.
Perbaikan eksisi dasar / Base Excision Repair (BER)
BER bertanggung jawab untuk memperbaiki lesi DNA kecil tetapi sangat mutagenik yang merupakan ancaman signifikan terhadap kesetiaan dan stabilitas genom. Lesi DNA ini dapat disebabkan oleh radiasi pengion serta mutagen endogen yang dihasilkan dari peristiwa metabolisme seperti oksidasi, metilasi, deaminasi, atau hilangnya pasangan basa DNA secara spontan. Jalur BER diprakarsai oleh salah satu dari sebelas glikosilase DNA yang menghilangkan basa yang rusak. Setelah eksisi basa, satu set protein yang berbeda mengisi celah yang terbuka dengan basa tunggal (jalur short-patch) atau basa ganda (jalur long-patch).
Perbaikan Eksisi Nukleotida / Nucleotide Excision Repair (NER)
NER mungkin merupakan mekanisme yang paling fleksibel dalam hal keragaman lesi yang dikenali dan diperbaiki. Yang paling signifikan dari lesi ini adalah dimer pirimidin yang diinduksi oleh sinar UV (dimer pirimidin siklobutana dan 6-4 fotoproduk), dan substrat NER lainnya termasuk adduct kimia yang besar, ikatan silang intra-untai DNA, dan beberapa bentuk kerusakan oksidatif. Jenis lesi ini menyebabkan distorsi heliks dupleks DNA dan modifikasi kimia DNA, yang keduanya merupakan ciri khas yang dikenali oleh NER.
NER adalah proses multi-langkah kompleks yang melibatkan jaringan besar lebih dari 30 protein. Dimulai dengan mengenali basa yang rusak, dupleks DNA kemudian dibuka, dan basa yang rusak dihilangkan dengan kompleks perbaikan eksisi yang kemudian diisi dan diikat.
Perbaikan Ketidakcocokan DNA / DNA Mismatch Repair (MMR)
Jalur MMR memainkan peran penting dalam koreksi kesalahan replikasi seperti ketidakcocokan basa-basa dan loop penyisipan / penghapusan (IDL) yang dihasilkan dari kesalahan penggabungan DNA polimerase dari nukleotida dan slip template, masing-masing. MMR juga mengoreksi pasangan yang tidak cocok atau "ketidaksesuaian" yang dihasilkan oleh deaminasi spontan 5-metilsitosin dan heterodupleks yang terbentuk setelah rekombinasi genetik.
Cacat pada jalur ini menghasilkan fenotipe seluler "mutator" yang ditandai dengan peningkatan frekuensi pada mutasi spontan dan peningkatan ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). Mutasi pada beberapa gen MMR manusia menyebabkan predisposisi karsinoma kolorektal nonpoliposis herediter (HNPCC), serta berbagai tumor sporadis yang menampilkan MSI.
Perbaikan Double-Strand Break (DSB) / Double-Strand Break (DSB) Repair
DSB adalah lesi genetik yang sangat toksik yang menimbulkan ancaman serius bagi homeostasis seluler karena dapat mempengaruhi transkripsi, replikasi, dan segregasi kromosom. DSB disebabkan oleh berbagai faktor eksogen, seperti radiasi pengion dan bahan kimia genotoksik tertentu, dan faktor endogen, seperti spesies oksigen reaktif, replikasi pemutusan DNA untai tunggal, dan tekanan mekanis pada kromosom.
DSB berbeda dari kebanyakan jenis lesi DNA lainnya terutama karena mereka mempengaruhi kedua untai DNA dan oleh karena itu mencegah penggunaan untai komplementer sebagai cetakan untuk perbaikan (yaitu BER, NER, dan MMR). Kegagalan untuk memperbaiki DSB dapat mengakibatkan ketidakstabilan kromosom yang merusak yang dapat menyebabkan ekspresi gen yang tidak teratur dan peningkatan risiko karsinogenesis.
Sel telah mengembangkan dua jalur perbaikan DSB yang berbeda: rekombinasi homolog (HR), dan penggabungan akhir non-homolog (NHEJ). Sementara sel dapat memilih untuk menggunakan salah satu dari jalur ini untuk memperbaiki DSB, rincian pasti mengapa sel memilih satu jalur di atas yang lain masih belum diketahui. Seleksi tampaknya dipengaruhi oleh tahap siklus sel pada saat kerusakan diperoleh.
SDM
HR menjaga stabilitas genom dengan memperbaiki DSB, celah, dan memulai ulang garpu replikasi yang terhenti. Ini adalah jalur yang relatif lambat tetapi bebas kesalahan yang bergantung pada keberadaan sekuens homolog dalam genom sebagai cetakan untuk menggantikan segmen DNA yang rusak.
NHEJ
Tidak seperti HR, NHEJ tidak memerlukan template DNA (sister chromatid) untuk perbaikan. Sebaliknya, NHEJ beroperasi dengan memodifikasi ujung bebas DNA yang terletak di kedua sisi pemutusan dengan menggunakan berbagai nuklease sehingga ujung-ujungnya menjadi kompatibel (yaitu 3'-hidroksil dan 5'-fosfat), diikuti dengan ligasi dengan enzim DNA ligase. 4. Berbeda dengan HR, NHEJ adalah proses yang relatif cepat tetapi secara intrinsik rawan kesalahan, dan penggunaannya yang berlebihan dapat menyebabkan penataan ulang gen, penghapusan, dan mutasi, yang semuanya dapat menyebabkan sel pasca-replikasi menjadi lebih rentan terhadap DSB.
Protein sensor kerusakan DNA dan protein pensinyalan kerusakan DNA keduanya dapat ditargetkan dengan berbagai agen antikanker.
REPAIR KROMOSOM
Mutasi kromosom, pada keadaan normal ada 46 kromosom. Pada proses pembelahan dari zygote ada ketidaknormalan sehingga menjadi 47 kromosom, sehingga tidak dapat di lakukan repair oleh sel karena mutasinya terllau besar.
Mutasi ini akan terjadi kelainan perkembangan abnormal sehingga terjadi syndrome, triple x, dll.
Sumber :
- https://blog.crownbio.com/dna-damage-response
- Catatan kuliah D4 TLM
Post a Comment